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脆性X综合征

脆性X染色体是指在Xq27~Xq28带之间的染色体呈细丝样,导致其相连的末端呈随体样结构。由于这一细丝样部位易发生断裂。故称脆性部位(fragilesite)。将Xq27处有脆性部位的X染色体称为脆性X染色体(fragileXchromosome),简称fra(x),因此所导致的疾病称为脆性X染色体综合征(fragileXsyndrome)(OMIM309550)。大量资料表明,fra(x)的发生率约占X连锁智能发育不全的病人的1/2~1/3,在一般男性群体中,其检出率为1.8/1000。其发生率仅次于先天愚型(唐氏综合征)。

其发生原因是由于脆性X智力低下基因(FMR1)5'非翻译区遗传不稳定的(CGG)n三核苷酸重复序列,(CGG)n在正常人中约为8~50拷贝,而在正常男性传递者和女性携带者增多到52~200拷贝,同时相邻的CpG岛未被甲基化,称为前突变(premutation)。前突变者无或只有轻微症状。女性携带者的CGG区不稳定,在向后代传递过程中拷贝数逐代递增(即动态突变),以致在男性患者和脆性部位高表达的女性中,CGG重复数目达到200~1000拷贝,相邻的CpG岛也被甲基化,称为全突变(fullmutation)。几乎所有患者不表达或只有低表达的FMR1mRNA,从而出现临床症状。这是动态突变的典型疾病之一。

另一种位于Xq28的FMR2基因的动态突变导致脆性E智力低下症,与该基因5'非编码区的GCC重复片段有关,正常重复数目为7~35,前突变为130~150,全突变为230~750。

【临床表现】

其典型的特征为中度到重度的智力障碍,巨睾丸(50%患者睾丸体积达30~50ml,正常值为20ml)、大耳朵、语言障碍、智力低下,智商(IQ)为0~50。由于女性有两条X染色体,多为携带者,其中2/3智力正常,1/3有轻度智力低下。

【诊断与防治】

根据本病典型的临床症状可基本作出诊断。利用染色体核型分析,可对脆性X综合征进行确诊。脆性X染色体的检出率受培养基成分和时间的影响。去除培养基中的叶酸或添加诱变剂有利于检出。女性杂合子的检出率随年龄而降低。利用Southern杂交或扩增片段长度多态性(AFLP)检测方法可对脆性X综合征作出准确的基因诊断和产前基因诊断。FMR1基因编码蛋白的特异性抗体检测FMRP蛋白,也是脆性X综合征诊断的常用方法。

目前本病尚无有效疗法,产前诊断和选择性流产是本病预防的主要手段。

【遗传咨询】

本病属X连锁显性遗传病,也是常见的染色体病之一。家系分析时,与本病相关的非经典孟德尔遗传方式包括动态突变、基因组印迹和遗传早现,要特别注意本病前突变的传递方式。表型正常的男性传递者的前突变基因传递给女儿时,重复片段不变或减少,而无临床症状的前突变女性携带者在传递给下一代时,重复数目明显增加,后代可出现男性患者。通常前突变发生动态扩增为全突变的概率约80%,前突变的重复数目越多,女性配子减数分裂过程中动态扩增的可能性越大,即越容易产生全突变。这一规则在产前诊断和遗传咨询中非常重要。

脆性X综合征   脆性X综合征

例如一个男性前突变与正常女性所怀胎儿,如果是男胎,不会有患病风险;如果是女胎,则只能是前突变携带者,不会是全突变患者。如果该女性携带者将来与正常男性结婚后,他们所怀男胎则有可能出现全突变患者。假定前突变动态扩增为全突变的概率为80%,则有1/2×80%=40%的概率生育男性患胎,而只有10%的概率生育正常男胎。同理可推断,他们所怀女孩,有40%概率为全突变携带者,10%概率为完全正常女性。由于X染色体选择性失活,约30~50%的女性携带者也有临床症状。本病嵌合体(即同时存在前突变和全突变者)的男性出现智力低下的风险与全突变女性携带者相同。

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