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抗维生素D性佝偻病

抗维生素D性佝偻病(vitaminD-resi-stantRickets)是一种肾小管遗传缺陷性疾病,发病率约1:25,000。有低血磷性和低血钙性两种。比较多见的是低血磷性抗维生素D佝偻病,又称家族性低磷血症(familialhypophosphatemia),或肾性低血磷性佝偻病(renalhypophosphatemicrickets)。该病主要是由于位于X染色体上的PHEX基因的突变,导致肾小管回吸收磷减少所致。肠道吸收钙、磷不良,血磷降低,一般在0.65~0.97/mmol/L(2~3mg/dl)之间,钙磷乘积多在30以下,骨质不易钙化。

【临床表现】

本病由Albrigh在1937年首次报告。本病临床表现差异很大,轻者仅有轻度低血磷血症而无临床症状,重者可有严重的骨疾患。患者出生后即可有低磷血症,但大多迟至6~l2个月才出现临床症状。通常由于患者将近周岁时下肢开始负重才发现症状。开始发病常以“O”形腿或“X”型腿为最早症状,其他佝偻病体征很轻,较少出现肋串珠和郝氏沟,不表现出营养性维生素D缺乏性佝偻病常见的肌张力低下。常不被家长注意。较重病例有进行性骨畸形(如鸡胸)和多发性骨折,并有骨骼疼痛,尤以下肢明显,甚至不能行走。严重畸形,身长的增长多受影响,容易导致骨折发生。牙质较差,牙痛,牙易脱落且不易再生。

X线骨片可见轻重不等的佝偻病变化,活动期与恢复期病变同时存在,在股骨、胫骨最易查出。实验室所见主要以低血磷为主,多在0.65mmol/L(2mg/dl)左右,尿磷增加;钙从肠道吸收不良,尿钙减少或正常。尿常规和肾功能正常,尿中无氨基酸。肾小管回吸收磷率降低。

【诊断与防治】

此病的诊断主要根据临床表现和试验性治疗,也可通过基因诊断确诊。该病和维生素D营养缺乏性佝偻病的鉴别在于以下几个特点:①维生素D的摄入量已超过一般需要量而仍出现活动性佝偻病骨骼变化;②2~3岁后仍有活动性佝偻病的表现;③给40~60万IU维生素D作一次口服或肌注,对一般D缺乏性佝偻病患儿在数天内血磷上升,2周内长骨X线照片显示好转,而本病患者没有这些变化;④家庭成员中常见有低血磷症,是低磷抗D佝偻病的特点。

本病还要与低血钙性抗维生素D性佝偻病鉴别。后者又名维生素D依赖性佝偻病(vitaminDdependentrickets),较少见,是由于肾脏缺乏1-羟化酶,不能合成1,25-(OH)2D3。发病时间从生后数月起,常伴有肌无力,早期可出现手足搐搦症。血钙降低,血磷正常或稍低,血氯增高,并可出现氨基酸尿。虽经常规剂量维生素D治疗,但在X线长骨片上仍显示佝偻病征象。要将维生素D量增加到每日10000IU或双氢连固醇(dihyd-rotachysterol,简称DHT)0.2~0.5mg才见疗效。用0.25~2μg的1,25-(OH)2D3治疗即获痊愈。此病一般属于常染色体隐性遗传。此外,本病还须与范可尼氏综合征和肾小管酸中毒鉴别。

治疗原则是防止骨畸形,尽可能使血磷升高,维持在0.97mmol/L(3mg/dl)以上,有利于骨的钙化。维持正常的生长速率,又要避免维生素D中毒所致高尿钙、高血钙的发生。将多种措施的优缺点简述如下:①单纯口服磷酸盐:为提高血磷至正常水平,常需磷酸盐制剂。一般用磷酸二氢钠18g和磷酸氢二钠145g,加水至1000ml,每次15~20ml,每日5次。每日2g磷(原素磷)。磷酸盐制剂味道难服,且易并发腹泻。为了更好地促进磷在肠道的吸收最好同时给维生素D或DHT。②磷酸盐和维生素D兼用:维生素D用量1~5万IU/日,最大10万IU/日。维生素D极易积存体脂内,直至大量积储后才能被发现中毒症状,故易造成中毒。DHT是类似维生素D的制品,在体内经过羟化后发生维生素D的作用,在体脂中不易积储,不易中毒,较为安全。最初2~4周需给接近2mg/d的用量,以后仅用0.5~1.5mg/d的维持量即可控制病情。经治疗后血浆碱性磷酸酶降至正常,但血磷继续低下,故应配合磷酸盐制剂服用。磷酸盐制剂中磷酸钾比较可口,如单服时可能使血钙降低。如能用1.25(OH)2D30.75~1μg/d加磷酸盐治疗,疗效更好。

为了预防血钙过高,每1~3月检查一次24小时尿钙和尿肌酸酐。尿钙与尿肌酐的比值正常为0.15~0.3。如果这个比例大于0.4,说明维生素D或DHT的剂量太大,应及早减量,以减少中毒的机会。有人提倡用利尿剂如双氢氯噻嗪1.5~2mg/kg/d,分次口服,可避免高钙血症,并可使血磷浓度明显增高。

在明确PHEX等基因突变的情况下,可通过产前基因诊断,预防患胎的出生。

【遗传咨询】

其遗传方式大多是X-连锁显性遗传或不完全显性遗传,部分为常染色体显性遗传或隐性遗传。大约2/3的病例,为X连锁显性遗传。男性患者只能将致病基因传给女孩。女性患者可传给男孩和女孩,机会均为50%。女性患者较多,但症状轻,多数只有血磷低下而无明显佝偻病骨骼变化。男性发病数低,但症状较严重。在患者的非佝偻病亲属中,可能表现为低血磷症和肾脏重吸收磷减少。另有l/3为散发性,可能是新发生的基因突变所致,男性突变率为6.4X10-6,女性突变率为5.3X10-6。偶见一些病例属于常染色体显性/隐性遗传。亦有少部分病例为散发性,并无家族病史。

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