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神经鞘脂贮积症

神经鞘脂 (sphingolipid) 是一类复合脂,其共同结构是酰基鞘氨醇 (ceramide) 。酰基鞘氨醇是由鞘氨醇 (sphingosine) 通过氨基与脂肪酸链共价连接而成。因连接的侧链基团和脂肪酸链的不同,神经鞘脂分为不同的类型。神经节苷脂是神经鞘脂的一大类,其结构特征是 N- 神经氨酸 (NANA ,又称唾液酸 ) 与己糖共价连接。神经鞘脂广泛分布于机体各组织,是细胞膜的重要组成成分。不同的神经鞘脂其分布表现为组织特异性,如中性鞘脂、葡糖酰基鞘氨醇主要分布于肝、脾,半乳糖酰基鞘氨醇和硫脂则是神经组织中髓鞘的主要成分 ( 白质以半乳糖酰基鞘氨醇和硫脂堆积为主,灰质以神经节苷脂为主 ) ,鞘磷脂是所有细胞膜的成分。这种神经鞘脂分布的特异性与神经鞘脂贮积症的组织特异性损害有关。

神经鞘脂贮积症 (sphingolipidosis) 是一类因溶酶体内神经鞘脂分解代谢相关酶的遗传性缺乏,使神经鞘脂降解障碍而堆积,导致器官的损害。本组疾病的共同特征是 (1) 属遗传病,因基因突变所引起 ; (2) 多以中枢和 / 或周围神经变性为特征改变 ; (3) 表现为正常脂类的异常积聚 ; (4) 主要为溶酶体酸性水解酶类的缺乏。

神经鞘脂贮积症包括一大类疾病,见下表。最早的报道可追溯到 1881 年 Tay 报道的 Tay-Sachs 病,多以首报者命名,现推荐用神经鞘脂贮积物的种类来分类。发病率因疾病类型和地区、人群不同。以 Gaucher 氏病、 GM2 神经节苷脂贮积症、 MLD 等发病率较高。 Ashkenazi 犹太人中 Gaucher 氏病 I 型、 Niemann-Pick 病和 Tay-Sachs 氏病发病率很高,约为 1/3 600 新生儿。日本人中 GM1 常见。

神经鞘脂贮积症分类

疾病名称

贮积物 种类

全身症状

累及神 经系统

樱桃 红斑

酶缺陷

基因定位

GM1神经节苷脂贮积症

GM1

主要特征为精神性运动障碍 , 肝脾肿大 , 多发性骨发育不良

β -半乳糖苷酶-1

3p21.33

Tay-Sachs病 (黑朦性白痴)

GM2

无全身症状,主要表现为 进行性神经系统退化症状和视力丧失

β -氨基己糖苷酶A

15q23-24

Sandhoff病

GM2

(II)

临床表现多变 ,基本同Tay-Sachs病,但出现肝脾肿大,心肌病

β -氨基己糖苷酶A,B

5q13

Niemann-Pick氏病(A, B)

鞘髓磷脂

重度精神运动性障碍 ,肝脾肿大,骨髓可见泡沫细胞

是 (A)

有 (A)

无 (B)

鞘髓磷脂酶

11p15.4-15.1

Gaucher

氏病

葡糖酰基鞘脂

生长停滞 , 进行性脾增大和脾亢 , 骨髓等组织可见 Gaucher氏细胞

否 (I)

是 (Ⅱ,Ⅲ)

β -葡萄糖苷酶

1q21

Farber氏病

鞘氨醇

弥漫性神经系统外肉芽肿 , 累及皮肤、肺、肝、脾、关节囊等

鞘氨醇酶

?

Fabry氏病

三己糖酰基鞘氨醇

主要累及周围神经、皮肤、肾脏、血管和角膜 , 以皮损常见

周围

神经

α -半乳糖苷酶

Xq22

MLD (异染性白质营养不良)

硫脂

主要累及膀胱 , 逐渐出现强直症状和营养不良

罕见

芳基硫酯酶 B

22q13.31-ter

Krabbe氏病

半乳糖酰基鞘氨醇

精神性运动障碍为主 , 并导致强直 , 视萎缩失明 , 耳聋等

罕见

β -半乳糖苷酶

14q31

因溶酶体与神经鞘脂降解有关的酸性水解酶或其激活蛋白的缺乏,导致细胞内 ( 主要为溶酶体和胞浆 ) 和间质中神经鞘脂的积聚,不同的神经鞘脂引起相应的组织分布特异性器官的损害。中枢神经系统 (CNS) 是主要受累的器官,除 Fabry 氏病和部分 Gaucher 氏或 Niemann-Pick 氏病亚类外,所有神经鞘脂贮积症都出现因神经鞘脂堆积引起的神经系统症状。

【临床表现】

器官增大常表示贮积症。骨发育不良是粘多糖贮积症、 I 细胞病和 GM1 神经节苷脂病的共同表现。 Fabry 氏病伴角膜改变。多数神经鞘脂贮积症和寡多糖贮积症表现为樱桃红斑。 Gaucher 氏病、 Niemann-Pick 氏病、 GM2 神经节苷脂贮积症均表现为眼睛运动异常。迟发作 GM2 神经节苷脂贮积症和神经胶质样脂褐素沉着症 (neuronal ceroid lipofuscinosis , NCL) 可表现视网膜色素改变。皮肤和关节损害主要为 Fabry 氏病和 Farber 氏病的特征。小脑共济失调和眼球震颤是 MLD 、婴儿型 NCL 、 Niemann-Pick 氏病和迟发作神经节苷脂贮积症的主要特征。

【诊断与防治】

病史、家族史、神经系统症状和体格检查是重要的诊断和鉴别诊断依据。放射学诊断对骨发育不良的诊断、脑部 CT 和 MRI 的检查可辅助诊断。确诊一般通过测定相关酶活性或其激活蛋白,测定酶活性进行诊断时应注意假性缺乏症。也可进行基因诊断。患者确诊后,建议对其同胞和双亲进行检查。酶活性测定有助于对某些类型杂合子的诊断。组织活检对于某些不能进行酶测定的疾病可辅助诊断。羊水或绒毛组织酶活性的测定、基因连锁分析或突变诊断可对多数神经鞘脂贮积症进行产前诊断。也有报道用单细胞 PCR 对 Tay-Sachs 病进行植入前诊断。

目前基本缺乏对神经鞘脂贮积症的有效或根治手段,主要为支持和对症治疗。酶替代疗法仍很昂贵,但对症状的改善,特别是中枢神经系统外症状有一定疗效。也有进行器官或组织移植、骨髓移植等治疗某些类型神经鞘脂贮积症患者。已用逆转录病毒载体试行对 Gaucher 氏病和 MLD 的基因治疗方案。根据“去其所余”的治疗原则,正试用某些药物体内清除过多的神经鞘脂。

【遗传咨询】

除 Fabry 氏病为 X 连锁隐性遗传外,所有神经鞘脂贮积症均为常染色体隐性遗传病。个别 Fabry 氏病女性携带者因 X 选择性失活也可发病。多数神经鞘脂贮积症为儿童致死性疾病,有些在宫内已受损害,出生时即发病,咨询时除对患者预后评估外,应强调 产前诊断 和选择性流产的重要性。

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